La habilidad de procesar correctamente el paso del tiempo es fundamental tanto para la supervivencia como para el correcto desempeño diario de los organismos. El reloj circadiano consiste en un sistema temporal endógeno que regula procesos biológicos con un período cercano a las 24 horas, tales como procesos genéticos, metabólicos, conductuales, etc. Este sistema circadiano, en mamíferos, está compuesto por un oscilador central ubicado en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del cerebro, que a su vez regula a otros osciladores circadianos secundarios en otras regiones del cerebro y a osciladores periféricos en el resto del organismo.

Líneas de investigación

Control circadiano del microbioma intestinal por el ritmo de ingesta-ayuno y sus efectos en la homeostasis del metabolismo energético.
Los mamíferos presentan un reloj circadiano central localizado en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del cerebro que sincroniza su actividad con el ciclo diario de luz-oscuridad, y a su vez regula los ritmos fisiológicos, metabólicos y comportamentales del organismo. De hecho, el sistema circadiano es una red de osciladores presentes en casi todos los tejidos periféricos, con una coordinación central ejercida por los NSQ, por vía neuroendócrina, autonómica y comportamental. El ritmo de ingesta-ayuno es un organizador comportamental esencial, cuyas señales derivadas actúan como sincronizadores circadianos sobre los osciladores en tejidos periféricos. En los últimos años se está estudiando como integrante del sistema circadiano al microbioma intestinal, una comunidad de microorganismos simbiontes que incluye bacterias, archaeas, virus, hongos y protistas, y que tiene diversos roles regulatorios en el huésped, como el control inflamatorio intestinal, el metabolismo de compuestos de energía, el control de la ingesta, y de procesos motivacionales. El eje intestino-cerebro comunica señales a través del sistema nervioso autónomo regulando procesos motivacionales orientados por la recompensa asociada a la ingesta del alimento. Se sabe que la alteraciones del ritmo de ingesta-ayuno presente en modelos genéticos, o en protocolos experimentales de desincronización crónica del reloj, altera la composición diaria del microbioma, la homeostasis circadiana de la glucemia y la lipidemia, generando trastornos metabólicos y sobrepeso. Además, la manipulación experimental del ritmo de ingesta-ayuno por distintos paradigmas de restricción temporal alimentaria, ha demostrado ser eficiente para revertir estas alteraciones, y es objeto de intenso estudio en la actualidad. El presente proyecto tiene como objetivo general estudiar en ratones la relación circadiana que se establece entre el ritmo de ingesta-ayuno, y la composición y señales del microbioma intestinal, dado su rol esencial en la regulación de la incorporación de nutrientes y del balance de energía del hospedador.

Integrantes: Juan José Chiesa, Patricia V. Agostino, Natalia Paladino, Manuel Crespo, Guido Hokama, Camila Senna, Ignacio Miguel.

Interacciones entre el sistema inmune y el sistema circadiano
El principal interés de este proyecto es analizar la interacción bidireccional entre los sistemas circadiano e inmune tanto en condiciones fisiológicas como en la enfermedad. Por un lado, nos interesa conocer por qué vías y en qué forma el sistema inmune es capaz de modificar el comportamiento circadiano en respuesta a situaciones de inflamación, y, por el otro, establecer de que forma el sistema circadiano regula las numerosas variables inmunes y las posibles consecuencias de la alteración de los patrones normales ambientales. En base a ello, también nos interesa aplicar estos enfoques a los procesos oncológicos en modelos murinos de cáncer.
También estudiamos la interrelación entre el sistema circadiano y el desarrollo tumoral, con énfasis en el rol del sistema inmunológico, de los genes propios del mecanismo de temporización circadiana, y del metabolismo de agentes xenobióticos.

Integrantes:
Natalia Paladino; Camila Senna, Guido Hokama, Ignacio Miguel.

Regulación circadiana de procesos cognitivos y motivacionales.
El presente proyecto tiene como objetivo general estudiar la regulación circadiana de procesos cognitivos tales como los mecanismos de procesamiento temporal en el cerebro (con especial énfasis en la percepción del tiempo en el rango de segundos a minutos, conocida como interval timing) y de los mecanismos de motivación hacia una recompensa. Ambos procesos dependen en gran medida de vías de señalización dopaminérgicas en los circuitos cortico-estriatales y cortico-límbicos del cerebro. Se desea evaluar cómo interactúa el reloj circadiano con los circuitos neuronales responsables de estos procesos, y qué señales externas los sincronizan con el ambiente. Asimismo, se apunta a comprender el efecto de desórdenes neurobiológicos y comportamentales relacionados con alteraciones de las vías dopaminérgicas en los mecanismos cognitivos y motivacionales. Los objetivos del presente proyecto incluyen estudios tanto en modelos animales (roedores) como en seres humanos. Los resultados del presente proyecto permitirán conocer en detalle los mecanismos por los cuales los relojes biológicos son capaces de dar cuenta de los cambios ambientales e informar al organismo del patrón temporal más adecuado para su funcionamiento. La importancia de este proyecto se encuadra dentro del objetivo global de comprender los mecanismos de procesamiento temporal y motivación, que resultan fundamentales para la supervivencia y el desempeño óptimo del organismo.

Integrantes:
Patricia Agostino; Julieta Acosta, Manuel Crespo

Evaluación de los factores de riesgos y de las características del ciclo sueño – vigilia en distintos grupos poblacionales de riesgo

En promedio, dormimos unas dos horas menos por día que hace 50 años y esto incide en forma negativa en gran parte de nuestros procesos fisiológicos diarios y en el mantenimiento de un estado de salud biológico, psicológico y social. Existen grupos de riesgo donde esta problemática es más marcada, como adolescentes, adultos mayores, trabajadores en turnos y habitantes de asentamientos urbanos marginales. A nivel laboral, los requerimientos empresariales e industriales contemporáneos, así como la oferta de servicios globalizados en la llamada “Sociedad de 24 horas”, implican una serie de condiciones que incluyen trabajo nocturno y en turnos o situaciones que disminuyen el estado de alerta, e impactan negativamente sobre la calidad de vida de los trabajadores así como en los índices de accidentología y productividad. Los estudios en curso abarcan muestras poblacionales y grupos de riesgo específicos como adolescentes, habitantes de asentamientos precarios, conductores profesionales de corta y larga distancia y, actualmente, médicos residentes. En colaboración con el Departamento de Neumonología de la Universidad Austral, el Laboratorio de Neurociencia Aplicada de la Universidad Católica (UCA) y el Observatorio de la Deuda Social Argentina.

Integrantes: Santiago Plano; Camila Tortello

Ritmos circadianos en Caenorhabditis elegans
El nematodo C. elegans es un modelo sumamente prometedor para el estudio de ritmos circadianos, teniendo como principales ventajas el profundo conocimiento acerca de su fisiología y desarrollo neuronal, además de proveer una gran facilidad para su crecimiento y para realizar manipulaciones genéticas. Estudiamos sus ritmos diarios y circadianos de estos pequeños gusanos en diferentes condiciones ambientales: luz y oscuridad, temperatura, factores de estrés, etc.

Integrantes:
Laura Migliori; Rosana Rota, Francisco Silva, Victoria Ambrosino

Efectos de restricciones nutricionales en el envejecimiento del reloj circadiano de Drosophila melanogaster
Tanto en mamíferos como en insectos, los ritmos circadianos están controlados por un oscilador central que se ubica en el cerebro y que es capaz de sincronizar su actividad a los ciclos ambientales y coordinar la oscilación de distintos procesos, entre ellos los ritmos de actividad/reposo. En particular, en Drosophila melanogaster se han identificado unas 150 neuronas que cumplen la función de osciladores circadianos y que controlan, entre otras variables, la generación de un patrón temporal ordenado de actividad/reposo o vigilia/sueño. En humanos, se ha descripto extensivamente que el envejecimiento lleva a cambios en la fase de los ritmos de temperatura y de comienzo del sueño, y a una reducción de la amplitud o robustez de ritmos fisiológicos y comportamentales. Estos cambios también se observan en otros animales, incluyendo roedores y Drosophila, lo que convierte a este fenómeno en un atractivo punto de estudio para el análisis de estrategias que puedan aminorar los efectos del envejecimiento sobre el sistema nervioso. A su vez, y más allá de los efectos generales sobre la longevidad, la restricción calórica ha demostrado ser capaz de aminorar las consecuencias neurofisiológicas del envejecimiento. Teniendo en cuenta estos antecedentes, resulta de gran interés caracterizar con el mayor detalle posible cómo distintas dietas pueden impactar en el proceso de envejecimiento del reloj circadiano. Nos proponemos como hipótesis que los efectos del envejecimiento sobre los ritmos circadianos de actividad locomotora pueden ser reducidos por esquemas de restricción dietaria. Creemos que explorar esta hipótesis resulta relevante no sólo para el campo de la cronobiología, sino que puede aportar datos en el entendimiento de la interacción entre la dieta, el envejecimiento y el funcionamiento neuronal, lo cual es clave para generar estrategias de tratamiento contra enfermedades neurodegenerativas.

Integrantes: José M. Duhart, Briana Lisset