Líneas de investigación

La habilidad de procesar correctamente el paso del tiempo es fundamental tanto para la supervivencia como para el correcto desempeño diario de los organismos. El reloj circadiano consiste en un sistema temporal endógeno que regula procesos biológicos con un período cercano a las 24 horas, y su componente principal en mamíferos son los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo.

Líneas de investigación

La desincronización circadiana crónica: efectos metabólicos, cognitivos y en la susceptibilidad a tumores experimentales
Se ha observado que una exposición irregular a la luz durante la noche, tanto en organismos diurnos como nocturnos, genera alteraciones en la sincronización circadiana, junto con desregulaciones fisiológicas a distintos niveles. Mediante la exposición de ratones a cambios crónicos en la fase del ciclo luz/oscuridad (modelo de jet-lag crónico, JLC), hemos desarrollado en el laboratorio un modelo experimental de desincronización forzada, generando la disociación entre el ritmo circadiano de actividad/reposo, y el ciclo de luz/oscuridad. Estas condiciones ambientales se presentan sistemáticamente en personas bajo condiciones laborales que implican desincronización crónica de los ritmos circadianos, como los turnos rotativos de trabajo o aquellos que incluyen trabajo nocturno, las cuales promueven el curso de patologías como el síndrome metabólico pre-diabético, obesidad, ciertos tipos de cánceres, y alteraciones cognitivas. Nuestros resultados de laboratorio indican que la situación de JLC conlleva trastornos metabólicos e inmunes significativos, que buscamos caracterizar, y eventualmente mejorar, en el presente proyecto.
En particular, la vida contemporánea impone condiciones temporales que resultan en un desfasaje entre los ritmos circadianos endógenos y los horarios sociales; esto resulta en el llamado “jet-lag social” que ha sido reportado como causa de trastornos de sueño, de rendimiento y de susceptibilidad a enfermedades. En este sentido, el uso de modelos animales de desincronización circadiana permite conocer en profundidad el desarrollo de tales trastornos y la prueba de eventuales tratamientos, con una mirada traslacional hacia la calidad de vida y la salud humana.
De esta manera, el objetivo general de este proyecto es caracterizar el modelo murino de desincronización forzada, estudiando tres aspectos principales: 1) el metabolismo energético y el control del peso; 2) la regulación inmune de tumores experimentales; 3) funciones comportamentales y cognitivas. De esta manera, este modelo podrá proveernos de evidencias experimentales para comprender los mecanismos subyacentes en las alteraciones desarrolladas por los trabajadores en turnos, que presentan exposición irregular a luz nocturna, disrupción temporal del ritmo de actividad/reposo y, por lo tanto, de sueño/vigilia e ingesta/ayuno.

Integrantes: Diego Golombek, Juan José Chiesa, Santiago Plano; Natalia Paladino, Patricia Agostino.

Interacciones entre el sistema inmune y el sistema circadiano
inmuneEl principal interés de este proyecto es analizar la interacción bidireccional entre los sistemas circadiano e inmune tanto en condiciones fisiológicas como en la enfermedad. Por un lado, nos interesa conocer por qué vías y en qué forma el sistema inmune es capaz de modificar el comportamiento circadiano en respuesta a situaciones de inflamación, y, por el otro, establecer de que forma el sistema circadiano regula las numerosas variables inmunes y las posibles consecuencias de la alteración de los patrones normales ambientales. En base a ello, también nos interesa aplicar estos enfoques a los procesos oncológicos en modelos murinos de cáncer.
También estudiamos la interrelación entre el sistema circadiano y el desarrollo tumoral, con énfasis en el rol del sistema inmunológico, de los genes propios del mecanismo de temporización circadiana, y del metabolismo de agentes xenobióticos.

Integrantes:
Natalia Paladino; Ignacio Aiello, Camila Senna, Guido Hokama

Regulación circadiana de procesos cognitivos y motivacionales.
Reloj timingEl presente proyecto tiene como objetivo general estudiar la regulación circadiana de procesos cognitivos tales como los mecanismos de procesamiento temporal en el cerebro (con especial énfasis en la percepción del tiempo en el rango de segundos a minutos, conocida como interval timing) y de los mecanismos de motivación hacia una recompensa. Ambos procesos dependen en gran medida de vías de señalización dopaminérgicas en los circuitos cortico-estriatales y cortico-límbicos del cerebro. Se desea evaluar cómo interactúa el reloj circadiano con los circuitos neuronales responsables de estos procesos, y qué señales externas los sincronizan con el ambiente. Asimismo, se apunta a comprender el efecto de desórdenes neurobiológicos y comportamentales relacionados con alteraciones de las vías dopaminérgicas en los mecanismos cognitivos y motivacionales. Los objetivos del presente proyecto incluyen estudios tanto en modelos animales (roedores) como en seres humanos.
En modelos animales, se apunta a evaluar el rol del sistema circadiano en la modulación de procesos cognitivos (tales como la estimación de intervalos cortos de tiempo y la memoria) y de la motivación hacia una recompensa, así como determinar el efecto de cambios en los sincronizadores ambientales (tanto fóticos como no fóticos) sobre estos mecanismos. Se estudiará asimismo el efecto de la desincronización circadiana crónica sobre estas variables. Se evaluará además la participación de diversas áreas cerebrales en estos procesos, incluyendo la modulación circadiana de los niveles de dopamina y su receptor en el cuerpo estriado. Se estudiará también la estimación del tiempo en ratones con mutaciones circadianas y en un modelo murino deficiente del receptor de la hormona grelina.
En seres humanos, se desea evaluar el procesamiento temporal tanto en sujetos controles como en pacientes con patologías neurodegenerativas. Se estudiará además qué ocurre con el procesamiento temporal en entornos ambientales cuyo fotoperíodo está alterado o no es el habitual, como el caso de trabajadores en turnos nocturnos o rotativos y trabajadores sometidos a ambientes extremos.
Los resultados del presente proyecto permitirán conocer en detalle los mecanismos por los cuales los relojes biológicos son capaces de dar cuenta de los cambios ambientales e informar al organismo del patrón temporal más adecuado para su funcionamiento. La importancia de este proyecto se encuadra dentro del objetivo global de comprender los mecanismos de procesamiento temporal y motivación, que resultan fundamentales para la supervivencia y el desempeño óptimo del organismo.

Integrantes:
Patricia Agostino; Julieta Acosta, Macarena Esquivel

Cronofarmacología del tratamiento de glioblastoma.
Los gliomas representan el 80% de los tumores cerebrales malignos y de ellos, más de la mitad son glioblastomas con un promedio histórico de vida para pacientes adultos cercano a los 12 meses. Desde el 2005 la supervivencia aumentó de los 8 a los 12 meses aplicando tratamientos agresivos que combinan remoción quirúrgica, radioterapia y Temozolomida (TMZ), siendo éste el único avance terapéutico significativo en el tratamiento de glioblastomas en las últimas tres décadas. Estos datos muestran la importancia de encontrar estrategias que mejoren la expectativa y calidad de vida de los pacientes con glioma mediante la optimización de las terapias actuales y el desarrollo de nuevas drogas que actúen sobre ellos. Todos los procesos fisiológicos del organismo se encuentran regulados directa o indirectamente por el sistema circadiano, coordinado a nivel central por los NSQ. Este sistema genera variaciones diarias en la mayoría de los procesos fisiológicos, y por ende en la absorción, distribución y metabolismo de xenobióticos, incluidos diversos fármacos. El estudio de las variaciones circadianas de estos procesos es conocido como cronofarmacología. Bajo la hipótesis general que el sistema circadiano modula la respuesta a la gran mayoría de los fármacos incluidos los oncológicos, este proyecto se centra en el desarrollo de una estrategia de optimización temporal de la efectividad de drogas novedosas para el tratamiento del glioblastoma, asi como también en el estudio circadiano de los targets de dichas drogas, y de la interacción del reloj circadiano con el crecimiento y progresión del glioblastoma.

Integrantes: Juan José Chiesa; Laura Trebucq

Evaluación de los factores de riesgos y de las características del ciclo sueño – vigilia en distintos grupos poblacionales de riesgo

trabajo turnosEn promedio, dormimos unas dos horas menos por día que hace 50 años y esto incide en forma negativa en gran parte de nuestros procesos fisiológicos diarios y en el mantenimiento de un estado de salud biológico, psicológico y social. Existen grupos de riesgo donde esta problemática es más marcada, como adolescentes, adultos mayores, trabajadores en turnos y habitantes de asentamientos urbanos marginales. A nivel laboral, los requerimientos empresariales e industriales contemporáneos, así como la oferta de servicios globalizados en la llamada “Sociedad de 24 horas”, implican una serie de condiciones que incluyen trabajo nocturno y en turnos o situaciones que disminuyen el estado de alerta, e impactan negativamente sobre la calidad de vida de los trabajadores así como en los índices de accidentología y productividad. Los estudios en curso abarcan muestras poblacionales y grupos de riesgo específicos como adolescentes, habitantes de asentamientos precarios, conductores profesionales de corta y larga distancia y, actualmente, médicos residentes. En colaboración con el Departamento de Neumonología de la Universidad Austral, el Laboratorio de Neurociencia Aplicada de la Universidad Católica (UCA) y el Observatorio de la Deuda Social Argentina.

Integrantes: Santiago Plano; Giannina Bellone, Camila Tortello

Variaciones diarias en el proceso de toma de decisiones.

toma decisionesEstudiamos las variaciones diarias en el proceso de toma de decisiones, usando el ajedrez como modelo, y obteniendo los datos comportamentales de la página web FICS (Free Internet Chess Server, www.freechess.org). Nuestros resultados muestran que la actividad de los jugadores (evaluada como el número de partidas que juegan en cada hora o intervalo del día) fluctúa a lo largo del día, con mayor actividad durante la tarde para todos los jugadores. Adicionalmente, cuando separamos la muestra en terciles dependiendo del MEQ score (obteniendo entonces un grupo de individuos nocturnos, otro intermedios y otro matutinos) observamos que el cronotipo modula la fase de actividad. Ni el tiempo de reflexión ni la edad afectas las variaciones diarias de actividad y sus modulaciones por cronotipo. También investigamos la representación del tiempo en el espacio (siendo el primero un concepto abstracto, se sabe que se utilizan claves espaciales para referirnos a él) utilizando datos masivos.

Integrantes: Juliana Leone.

Ritmos circadianos en Caenorhabditis elegans
C_elegansEl nematodo C. elegans es un modelo sumamente prometedor para el estudio de ritmos circadianos, teniendo como principales ventajas el profundo conocimiento acerca de su fisiología y desarrollo neuronal, además de proveer una gran facilidad para su crecimiento y para realizar manipulaciones genéticas. Estudiamos sus ritmos diarios y circadianos de estos pequeños gusanos en diferentes condiciones ambientales: luz y oscuridad, temperatura, factores de estrés, etc.

Integrantes:
Laura Migliori; Melisa Lamberti, Rosana Rota, Francisco Silva